2013年执业药师药物化学知识点：抗结核药
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二、合成抗结核药物
1944年发现苯甲酸和水杨酸可促使结核杆菌的呼吸作用，根据抗代谢药物设计原理，寻找其抗结 核治疗药物。终于在1946年发现了对结核杆菌有选择抑制作用的对氨基水杨酸钠(Sodium p—Amin— osalicylate)。其后，又发现抗结核药物异烟肼(Isoniazid)及采用运用随机筛选方法得到盐酸乙胺丁醇 (Ethambutol Hydrochloride)。
异烟肼(Isoniazid)又名雷米封，在酸或碱存在下，水解生成异烟酸和游离肼，游离肼的毒性较大，故变质后不可再供药用。光、重金属、温度、pH等因素均可加速水解反应。
异烟肼的肼基具有较强还原性，可被多种弱氧化剂氧化。
异烟肼与铜离子或其他重金属离子络合，形成有色的螯合物，如与铜离子在酸性条件下生成一分子红色螯合物，在pH 7．5时形成两分子螯合物。
异烟肼在包括病灶在内的各种组织中均能很好吸收，它的大部分代谢物为失活物质。主要代谢物为N-乙酰异烟肼，占服用量的50％～90％，并由尿排除，N-乙酰异烟肼的抗结核活性仅为异烟肼的l％。在人体内这种乙酰化作用受到细胞质的Ⅳ一乙酰基转移酶(N-Acetyhransferase)控制，具有高浓度此酶的个体乙酰化迅速，而具有低浓度此酶的个体乙酰化速度则较慢，因此对乙酰化速度较快的患者需要调节使用剂量。异烟肼的其他代谢物为异烟酸和肼，异烟酸也可能是乙酰异烟肼水解的产物，在这种情况下，水解的另一种产物为乙酰肼，乙酰肼被Ⅳ-乙酰转移酶酰化成无活性的二乙酰肼，这种反应在代谢速度快的个体中发生更快。乙酰肼是在使用异烟肼治疗时产生肝毒性的原因，乙酰肼被认为是CYP450的底物。形成的活性中间体羟胺，进一步生成活性的乙酰化剂乙酰基自由基，可以将肝蛋白乙酰化，导致肝坏死。
异烟肼为临床上常用的抗结核药，具有疗效好、用量小、易于口服等优点。常与链霉素、卡那霉素和对氨基水杨酸钠合用，减少结核杆菌耐药性的产生。
异烟腙(Ftivazide)是异烟肼与香草醛缩合生成的腙，其抗结核杆菌作用低于异烟肼，却可解决对异烟肼耐药性问题。其抗结核作用与异烟肼相似，毒性略低。对细胞内外处于不同酸碱环境、繁殖代谢旺盛、缓慢及休眠状态的结核菌均具有杀灭作用。
异烟腙的口服吸收率为90％，服后l～2h血清药物浓度可达峰值；异烟腙在体内主要通过乙酰化及部分水解而代谢。
异烟腙主要用于各型肺结核的进展期、溶解播散期、吸收好转期，尚作用于结核性脑膜炎和其他肺外结核等，本品常需和其他抗结核病药联合应用，以增强疗效和克服耐药菌。
盐酸乙胺丁醇(Ethambutol Hydrochloride)含两个构型相同的手性碳，有三个旋光异构体，右旋体的活性是内消旋体12倍，为左旋体的200～500倍，药用为右旋体。
盐酸乙胺丁醇的氢氧化钠溶液与硫酸铜试液反应，生成深蓝色络合物，此反应可用于鉴别。而且，盐酸乙胺丁醇的抗菌机制则可能与二价金属离子如Mg2+结合，干扰细菌RNA的合成。
盐酸乙胺丁醇在体内两个羟基氧化代谢为醛，进一步氧化为酸，昼夜内口服量一半以上以原型由尿排出，仅10％～l5％以代谢物形式排出。其代谢物均失去抗结核活性。
盐酸乙胺丁醇主要用于治疗对异烟肼、链霉素有耐药性的结核杆菌引起的各型肺结核及肺外结核，可单用，但多与异烟肼、链霉素合用。
对氨基水杨酸钠(Sodium Aminosalicylate)对结核杆菌的对氨基苯甲酸合成起抑制作用，抑制其生长。口服吸收快且完全，分布于全身组织、体液及干酪样病灶中，但不易透入脑脊液及细胞。约50％药物在体内乙酰化，80％原药及代谢物从尿中排泄，半衰期为0．5～1．5h。因排泄快，使用剂量大以及只有对结核杆菌有抑制作用，所以很少单独使用，多与异烟肼、链霉素合用，以增加疗效和避免细菌产生耐药性。
吡嗪酰胺(Pyrazinamide)为在研究烟酰胺时发现的抗结核杆菌药物，是烟酰胺的生物电子等排体，作为烟酰胺的抗代谢物，干扰DNA的合成。尽管吡嗪酰胺单独作为抗结核药物已出现耐药性，但在联合用药中发挥较好的作用，为一线抗结核药物。基于吡嗪酰胺在pH5．5或更低时具有抗结核活性，认为吡嗪酰胺本身可能为药物的活性形式或为部分前体药物，敏感的生物体可产生吡嗪酰胺水解酶，将吡嗪酰胺水解为吡嗪羧酸，而吡嗪羧酸可降低其周边环境的pH，使结核杆菌不能生长。吡嗪酰胺口服吸收迅速，其代谢反应发生在肝脏，在肝脏微粒体中吡嗪酰胺酶水解为吡嗪羧酸，再经黄嘌呤氧化酶氧化为5－羟基毗嗪羧酸。
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