执业药师药理学知识点：细菌的耐药性
执业药师药理学知识点：细菌的耐药性
由于抗微生物药物的广泛使用，微生物通过改变自身代谢途径或产生相应的灭活物质，抵御抗微生物药物的侵害，从而使微生物对抗微生物药物的敏感性降低甚至消失，称为耐药性或抗药性。耐药基因通过转导、转化、接合等方式将耐药性从供体细胞转移给其他细菌，耐药微生物越来越多，耐药程度越来越严重，形成多药耐药性(muhidrug resistance，MDR)。
一、耐药性的种类
耐药性可分为两类：即固有耐药性或称天然(突变)耐药性和获得性耐药性。前者是染色体基因决定的，代代相传的天然耐药性，如肠道阴性杆菌对青霉素及铜绿假单胞菌对氨苄西林耐药；后者多由质粒介导，也可由染色体介导，当微生物接触抗微生物药物后，通过改变自身的代谢途径，从而避免被药物抑制或杀灭。金黄色葡萄球菌通过产生β-内酰胺酶对β-内酰胺类抗生素耐药。获得性耐药也可由质粒介导，将耐药基因转移给染色体而传给后代。
二、耐药性产生的机制
1．产生灭活酶耐药菌可产生多种多样灭活酶，改变药物的结构，使药物失去抗菌作用，灭活酶主要有2类。
(1)水解酶如肽酶，金黄色葡萄球菌对青霉素及头孢菌素耐药后，产生了裂解其结构中的β-内酰胺环的β-内酰胺酶。按其作用的底物不同，具体可分为青霉素酶、头孢菌素酶和碳青霉烯酶。该酶由染色体或质粒介导产生，目前分离鉴定出的已有200余种。革兰阳性菌、革兰阴性菌、诺苄菌和分枝杆菌中都发现有各种不同特性的β-内酰胺酶，大量β-内酰胺酶的产生是临床常见致病菌产生耐β-内酰胺类抗生素的主要机制之一。
(2)钝化酶如乙酰转移酶、核苷转移酶和磷酸转移酶等。对氨基糖苷类抗生素耐药的革兰阴性菌，可产生多种钝化酶，使氨基糖苷类抗生素分子中某些活性必需基团被修饰，与作用靶位核糖体的亲和力下降，导致抗菌活性降低。钝化酶位于胞浆外间隙，氨基糖苷类抗生素被其钝化后，就不易与细菌体内的核蛋白体结合，从而产生耐药性。
2．改变靶部位抗菌药物对细菌的原始作用靶点，称为靶部位。若此部位发生结构或位置改变，则药物不能与靶部位结合，细菌即可产生耐药性。革兰阳性菌耐药多为PBPs与药物结合亲和性下降， PBPs数量减少或出现新的低亲和性PBPs等，上述情况单独出现或二者同时发生，这是细菌对β-内酰胺类抗生素耐药的主要机制。基因突变菌株的核蛋白靶位蛋白改变，影响药物与核蛋白体的结合，从而对氨基糖苷类抗生素耐药。分枝杆菌对链霉素耐药，是由于链霉素的作用靶位16s核糖体的某些碱基发生了突变的结果。
3．增加代谢拮抗物磺胺药与金黄色葡萄球菌接触后，后者可使对氨基苯甲酸(PABA)的产量增加20～100倍，高浓度的PABA与磺胺药竞争二氢蝶酸合酶时占优势，从而使金黄色葡萄球菌产生抗药性。
4．改变通透性细菌通过各种途径使药物不易透过细菌细胞外膜进入菌体，而对抗菌药物有天然屏障作用。一些革兰阴性杆菌，如铜绿假单胞菌，胞壁外膜小孔很少，药物不易进入，其β-内酰胺酶均聚集于膜壁间隙，即使进入胞壁间隙少量药物，其在与PBPs结合前，已被酶水解，故此类细菌对大部分青霉素和头孢菌素耐药。其他革兰阴性杆菌细胞壁小孔或外膜非特异性通道功能改变，引起细菌对一些广谱青霉素类和头孢菌素类耐药。亚胺培南进入铜绿假单胞菌体内，需要通过一种特异的膜通道OprD porin蛋白通道，若发生特异性的膜通道突变，或这一孔蛋白通道消失，则铜绿假单胞菌对亚胺培南就会产生耐药。
5．加强主动外排系统大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、空肠弯曲杆菌等均有主动外排系统。经其外排引起耐药的抗菌药物有四环素、氟喹诺酮类、大环内酯类、氯霉素和β-内酰胺类等。细菌对四环素的耐药原因之一是其外膜的电荷改变的结果，使药物在菌体外膜聚集减少，胞内药物排除增多。
6．其他
(1)对氟喹诺酮类抗菌药物产生耐药的肠杆菌、假单胞菌等是由于拓扑异构酶Ⅱ的结构改变所致。
(2)对利福霉素类药物产生耐药的肠球菌、链球菌、肠杆菌、假单胞菌等是由于降低了RNA聚合酶的亲和力。
(3)耐红霉素的大肠埃希菌中都存在红霉素酯酶，其能酯解红霉素的大环内酯结构。三、避免细菌耐药性产生的措施
细菌对任何抗生素都可能产生耐药，其耐药可迅速出现，也可经长期或反复用药后出现。获得性耐药可通过突变或通过转导、转化、接合等方式将耐药性从供体细胞转给其他细菌。细菌耐药性的产生，已成为临床治疗中常见的问题，也对临床合理应用抗菌药提出了更高要求。药学家通过抗菌药物结构改造使其具有耐酶特性或易于透入菌体，陆续研制出一些对抗耐药菌株的新型药物。
为了避免耐药性的产生，临床使用抗生素要有原则，限制或禁止抗生素对缺乏用药指征者的应用，防止滥用。能用窄谱，不用广谱；能用一种，不用多种；能用低档，不用高档；能用口服，不用肌注；能用肌注，不用静注。合理用药，轮换用药，足量足疗程用药，严格控制局部用药，防止和杜绝耐药性传播和发展。
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